2024年诺贝尔生理学或医学奖，与牛奶有关！

2024年的诺贝尔医学或生理学奖被授予了维克多·安布罗斯（Victor Ambros） 和加里·鲁夫昆 （Gary Ruvkun）两位教授，以表彰他们“发现microRNA以及在转录后基因调控中的作用”的伟大成就[ 1 ]。

microRNA（微小RNA，miRNA）是一类含有 21-23 个核苷酸的小型单链非编码 RNA分子 ，科学家的基因研究表明，miRNA深度参与人类的基因调控和生理功能，没有miRNA，细胞和组织就无法正常发育，但miRNA 的异常调控可能导致癌症，在人类中已发现编码miRNA 的基因发生突变，导致先天性听力丧失、眼部和骨骼疾病等疾病。

这和我们有关系？

说实话，许多诺贝尔奖都和我们普通人没关系，但这个不一样。

因为microRNA和我们的距离非常近，近到你一张嘴就能接触到它，因为所有具有DNA的物质，都携带miRNA，这意味着所有食物，尤其是动物类食物，都含有大量miRNA，然而，普通食物中的miRNA基本上都会被胃酸处理，因此无法造成影响。

但有一种东西除外：牛奶（和所有其他哺乳动物奶）！牛奶中的miRNA被包裹在一种被称为“外泌体”的脂质层中，胃酸无法破坏这层保护膜，因此牛奶中的miRNA可以直接进入人体。

牛奶中的miRNA被包裹在外泌体中，因此不会被胃酸破坏

在一项研究中[ 2 ]，5名（3男2女，26-49岁）健康成年人在饮用牛奶后，与基线相比，血液单核细胞中 runt 相关转录因子 2 (RUNX2)（miR-29b 的已知靶标）的表达增加了 31%，这表明牛奶不是一种简单的食物，而是一种强效的可以调节人类基因的生物活性食物化合物，当进行细胞培养皿研究时，科学家再度发现肾细胞的基因活性显著降低了44%，请注意，这项研究仅评估了一个miRNA（miR-29b）对人类基因的影响。而牛奶中与此类似的miRNA，还有许多。

例如，健康人类志愿者在饮用牛奶6小时后，其血浆中牛(bta)-miRNA-21-5p 的浓度比饮用牛奶之前高 100% 以上[ 3 ]，牛奶中的miRNA-21与人类miRNA-21的核苷酸序列具有同源性，这表明在吸收后，牛奶中miR-21可以直接参与对人类基因的调控。

迄今为止，我国的科学家已在牛奶中检测到了245个miRNA[ 4 ]，我们仅了解其中少数miRNA的具体作用，对绝大多数牛奶中的miRNA仍然不了解其生理影响。然而，从已了解的miRNA来看，都不是什么好消息。

牛奶中排名前7的miRNA分别是：

• miR-21 (24,137)

• miR-99a (24,097)

• miR-148a (16,597)

• miR-30d (14,089)

• miR-200c (11,010)

• miR-26b (6,595)

• miR-26a (3,376)

已被充分研究的miRNA如下：

miR-29b，其主要生理作用是抑制BACC（支链氨基酸）的分解代谢途径，维持血液高水平的BACC，这样的好处是高水平的BACC可以大幅度激活mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白1），从而驱动小牛快速生长（出生后44天体重增加一倍，人类需要180天）；丹麦研究表明[ 5 ]，摄入牛奶而非肉类会导致丹麦青春期男孩的胰岛素抵抗。

请注意，miR-29b是牛奶中的主要microRNA，但并非浓度最高的，根据我国科学家的测定[ 4 ]，牛奶中浓度最高的是miR-21（24137份拷贝），这种miRNA在人类母乳中同样存在，但其含量非常之低，miR21的显著生理作用是增强mTORC1信号上游和下游的传导，简而言之，它帮助增强和放大mTORC1介导的促生长作用，这对于刚出生的小牛非常重要，因为小牛需要在尽可能短的时间内发育到独立行走。

miR-21在人类世界广为人知的重要原因是它是一种众所周知的致癌基因，miR-21在所有类型的癌症中都过度表达，并已证明能够促进癌细胞增殖、迁移和存活[ 6 ]。

miRNA-148a在牛奶和人类母乳中的核苷酸序列相同[ 7 ]，表明这种miRNA可以对人类产生同样的作用，实现跨物种通讯。现已确定这种miRNA的主要靶点是DNA甲基转移酶1（DNMT1），这是哺乳类动物在出生后表观遗传调控激mTORC1信号传导的关键机制，DNMT1甲基化受损会增加各种发育基因的表达，包括胰岛素、IGF-1（胰岛素样生长因子1）以及脂肪和肥胖相关基因（FTO）的表达。

牛奶对婴儿有促生长作用，这是它最具迷惑性的一点。

在婴儿时期，miRNA-148a抑制DNA甲基转移酶1的作用非常重要，因为它一方面可以让婴儿健康生长，另一方面还可以支持B细胞增殖，以增强婴儿的后天免疫能力，这是正常生长的一部分。因此，当婴儿断奶后，miRNA-148a信号传导生理终止，B细胞增殖下降；然而，如果断奶后孩子继续喝牛奶，则会一直支持B细胞增殖，则后天免疫能力过度，导致免疫系统过于灵敏，这是现在越来越多的孩子容易过敏的原因之一。

成年人持续饮用牛奶，持续摄入牛源的miRNA-148a，会抑制AMPK（AMP活化蛋白激酶）的表达，AMPK是细胞能量感应器，其被抑制会导致细胞进入过度活化（增殖）状态，而细胞功能下降。以β细胞为例，在β细胞中，AMPK信号促进β细胞的线粒体生物发生、向氧化功能的调节，以及β细胞的功能成熟，AMPK被抑制的情况下，β细胞功能失调；因此，在成人中，miRNA-148a与2型糖尿病的进展，糖化血红蛋白 (HbA1c) 升高、HOMA-IR 升高以及高胰岛素血症有关[ 8 ]。

从目前众多的研究来看，牛奶中的miRNA主要生理功能都集中在促生长，通过激活mTORC1促进细胞增殖和发育；这与人类母乳中的miRNA不同，因为人类母乳中的miRNA，除了免疫保护和发育之外，还参与神经调节、促进婴儿大脑的发育[ 9 ]，这是人类与其他所有动物的不同支持，即：人类在婴幼儿时优先发育大脑，而其他动物在婴幼儿时优先发育身体。

mTORC1被过度激活是牛奶在人类中发挥生理功能的核心机制之一，断奶后，与长期大量饮用牛奶有关疾病还包括但不限于：月经初潮过早，身体发育过快，青少年痤疮，自身免疫性疾病，过敏，2型糖尿病，胰岛素抵抗，高胰岛素血症，代谢综合征，肥胖，早衰，癌症，神经退行性疾病（如阿尔茨海默、帕金森氏症）等，此内容之前已在下文中讨论：

牛奶，要不要继续喝？

2012年4月1日，114岁的莱拉·爱丽丝·丹马克（Leila Alice Denmark）去世[ 10 ]，她是世界上从事儿科医生时间最长的女性，从1928年（30岁）开始儿科医生的工作，到2001年5月（103岁）退休，从事儿科医生职业长达 73 年，她最伟大的成就是共同开发了百日咳疫苗，挽救了数百万儿童的生命。

莱拉·爱丽丝·丹马克医生

作为最有经验的儿科医生，她将自己对育儿的经验写成了两本书，1971年出版的《Every Child Should Have a Chance（每个孩子都应该有机会）》，以及2002年出本的《titled Dr. Denmark Said It!: Advice for Mothers from America's Most Experienced Pediatrician（丹马克博士说了算！：美国最有经验的儿科医生给母亲的建议）》，她认为：

• 母亲应该坚持用母乳喂养孩子

• 婴儿断奶后就不应该再喝牛奶

（1993年，第一个miRNA才被维克多·安布罗斯 和加里·鲁夫昆发现，2000年才发现第二个miRNA，因此丹马克博士此时还不了解牛奶危害是由牛奶外泌体中的miRNA主导，但凭着多年儿科医生的经验与直觉以及她自身的科学素养，她敏锐地观察到牛奶很危险）。

此外，她是最早反对成人在儿童身边吸烟和孕妇吸毒的医生之一，她还建议儿童和成人应该吃新鲜水果而不是果汁，并且始终认为白开水是最好的饮料。

她其他的生活智慧还包括：

• 不要用垃圾食品伤害你的身体

• 尽力帮助别人（她只对患者收取10美元以下的治疗费用）

• 糖吃太多不是好事

• 幽默感对长寿非常重要

• 托儿所的孩子得不到关注，容易患上很多疾病

• 我们需要考虑我们吃喝的一切

• 对儿童的忽视是最大的伤害

以及，我最喜欢的一条：

你必须做的事情就是工作，你喜欢做的事情就是玩耍。

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