高压氧治疗：历史与目前适应症（慢性创面）

高压氧治疗：历史与目前适应症（慢性创面）

宁波明州康复医学研究院  温州明州康复医院  尤荣开（译）

高压氧治疗方法是一种“主要的”或“辅助性的”治疗手段。被认为是处理可能危及生命的疾病如一氧化碳中毒、减压疾病和气体栓塞的唯一手段。此外，数十年来，高压氧一直被用作多种疾病的辅助治疗，包括慢性创面，每年约有650万美国人接受高压氧治疗。一般而言，慢性创面的特点是缺氧、血管生成障碍和长期炎症，所有这些理论上都可以通过高压氧改善。尽管如此，高压氧在慢性创面中取得有益效果在细胞、生化和生理机制还没有完全得道诠释，对于高压氧的有效性仍然存在很大的怀疑。本文全面概述了高压氧的发展历程、作用机制及其在慢性创面治疗中的意义。

引言

高压氧治疗是一种“主要的”或“辅助性的”治疗手段。被认为是处理可能危及生命的疾病如一氧化碳中毒、减压疾病和气体栓塞的主要方案 ^[1-3] 。此外，高压氧在包括慢性创面在内的多种疾病中被用作辅助疗法已有几十年 ^[4-9] 。《2017年凯泽健康新闻》的一份报告估计，美国近1300家医院安装了高压氧设备 ^[10] 。 

 图1 慢性创面的病理学（慢性创面的特点是缺氧、血管生成障碍和长期炎症）

慢性皮肤创伤的定义是“未能通过有序和及时的一系列修复来产生持久的结构性和功能性封闭的创伤”^[11]。 出现这种伤口的主要病因包括糖尿病、高血压、静脉功能不全和外周动脉疾病。慢性创面造成了严重的疾病负担，影响到大约650万美国人，仅美国的护理费用每年就超过500亿美元^[12]。 这些痛苦的经历降低了生活质量，疼痛、行动受限、截肢体、甚至生命损失。由于老年人口不断增加以及肥胖和糖尿病日益普遍，慢性创面的发病率正在上升。

一般而言，慢性创面的特点是缺氧、血管生成障碍和长期炎症，所有这些理论上都可以通过高压氧治疗（图1）。尽管如此，高压氧在慢性创面中取得有益效果，但在细胞、生化和生理机制还没有完全被人解释，对其有效性仍然存在怀疑。本综述全面概述了高压氧的发展史，讨论了高压氧的作用机制，以及其作为慢性创面治疗选择的疗效。本文深入探究了围绕这种治疗方式有效性的争议根源，并为解决现有挑战提供了未来的方向。

方法

本文概述的数据是从2000年1月1日至2019年7月1日用英文出版的系统评论中提取出来的，从国家医学图书馆的MEDLIN数据库中提取出来，使用的搜索术语是“高压”、“高压氧”、“高压氧疗法”和“慢性创面”。

历史笔记

高压氧不是一个新奇的概念，因为首次使用报告可以追溯到1662年，当时英国医生Henshaw首次使用压缩空气在一个叫做“气疗箱”的房间里进行高压氧治疗（图2）^[13]。在1789年，首次报告了氧的毒性影响，从而不愿使用高压氧^[13]。

 图2 1662年Henshaw的气疗箱

直到20世纪高压氧才被广泛使用。1928年，堪萨斯城的医生Cunninghan建造了一个横跨5层的大型高压氧舱，每次可容纳40名病人（图3）^[13]。他于1956年在阿姆斯特丹大学发表了第一篇关于高压氧的临床论文，描述了在心脏外科手术中使用高压氧延长安全手术时间（图4）。Boerema随后报道了高压氧作为治疗坏死性感染和缺血性腿溃疡的有益作用^[14]。 

图3 1928年：Cunninghan钢球氧舱 

图4 在纯氧舱中行心外手术

Kulonen于1968年首次报告在慢性创面中使用了高压氧。随着研究已经开始阐明与组织修复有关的氧依赖性细胞过程，如成纤维细胞生成胶原蛋白和巨噬细胞的微生物活性，高压氧在治疗慢性创面中的作用已变得司空见惯。此后，医疗保健和医疗补助服务中心于2002年决定开始偿还糖尿病足部溃疡治疗费用。

高压氧技术概述

在高压舱内压力大于海平面（“海平面”被定义为1大气绝对值[ATA]）时，高压氧需要完全暴露身体和呼吸100%的氧气^[15,16]。 一般而言，处理过程的压力在2.0至2.5ATA之间，相当于~250千帕/英寸^[2]。 大约在15米深的水中。治疗持续时间从45分钟到300分钟不等，取决于针对疾病，大多数治疗持续时间从90分钟到120分钟不等^[17]。急性症状的治疗可能只需要1或2次治疗，而慢性疾病可能需要多达30次或更多次治疗。根据医嘱，病人每天最多可接受3次治疗。高压氧分为单舱和多人舱^[18]。 

作用机制

高压氧的最大疗效可归因于气体浓度、体积和压力之间的关系。我们从亨利定律知道，溶解在溶液中的理想气体的数量与其部分压力成正比（图5）。因此，在高压氧过程中，增加动脉血中的部分氧分压，可以改善细胞的输氧量和供氧量。这是高压氧有效治疗氧供应不足的主要原则，如一氧化碳中毒和缺血。

图5 亨利定律：溶解气体的浓度等于压力乘以该气体的溶解度系数

高压氧的另一个主要影响可以用波义耳定律来解释，波义耳定律表明，气泡的体积与对其施加的压力成反比关系（图6）；这是高压氧在治疗减压疾病和血管内栓塞等疾病中的核心概念^[18]。 

图6 波义耳定律：提升静水压力会增加气体的部分压力，并导致充气空间的体积减小

近年来的文献中已经描述了高压氧的其他几种治疗机制。结果表明，高压氧能够增强新生血管的形成，在提高免疫应答、激活成纤维细胞、调节炎症、提高生长因子合成、增强抗菌作用、增强抗氧化作用、改善缺血再灌注损伤等方面发挥作用^{[2,9，18-22]}。 

禁忌症和不利影响

尽管高压氧治疗仍然相对安全，但已经观察到一些副作用。可逆性近视的发生是由于氧气对眼睛晶状体的影响直接造成的，而其他人则经历了耳、鼻窦和罕见情况下的牙齿和肺的压力性损伤^[23]。 中耳压压伤是最常见的副作用之一，影响多达2%的患者接受治疗。这可以通过自动膨胀技术和插入鼓室造口管分别预防和管理。其他观察到的副作用包括胸闷、咳嗽、疲劳、头痛、呕吐和胸痛^[2，24]。虽然有这些副作用，这些影响是可逆的和非致命的。

氧中毒是为严重的并发症之一，可与神经系统（如惊厥和心理改变）和/或肺（如肺水肿和呼吸衰竭）症状有关。呼吸含氮压缩空气的患者可能会发生减压病。火灾危险被认为是高压氧最常见的致命并发症^{[9，,18,21,25,26]}。

由于一些人目前的健康状况或治疗方案，高压氧可能不适合他们。

“绝对”禁忌症：包括未治疗的气胸和同时使用某些化疗药物，如阿霉素或顺铂。

“相对”禁忌症：癫痫控制不良、甲状腺功能亢进、射血分数小于30%的充血性心力衰竭（必须注意到氧气是血管收缩剂，因此，HAT可能增加心脏后负荷）、严重的慢性阻塞性肺疾病、无症状肺血栓、或在胸片上偶然发现的小泡、为控制的上呼吸道或鼻窦感染、最近的耳朵或鼻窦感染、近期胸外科手术，气胸病史，发烧失控，幽闭恐惧症，无法平衡中耳的压力^[18，21]。,

适应症和临床使用

高压氧对许多疾病起着“辅助”治疗的作用。有无可争辩的证据支持高压氧作为治疗可能致命的一氧化碳中毒、减压疾病以及动脉和静脉气体栓塞的治疗标准^[1-3]。因此，高压氧已经被海底和高压医学协会（UMMS）批准治疗13种疾病，包括减压病和动脉气体栓塞，尽管其他人建议将其作为治疗清单之外的疾病的一种方法^[27]。（请参阅表1 和2分别为“海底和高压医疗协会”和“医疗保险和医疗补助服务中心”目前批准的所有高压氧适应症。）

表1 海下高压氧疗法和高压医学学会制订的高压氧适应症

表2 医疗保险和医疗补助服务每个中心的高压氧治疗适应证

尽管高压氧对一些疾病“主要”治疗的证据不足，但研究表明，在多种其他疾病，高压氧作为一种“辅助”治疗是有益的，包括但不限于神经病学、肿瘤学、骨科学、风湿病学、心血管病、泌尿生殖系统、肠胃和肝胆源，以及急性和慢性创面。此外，一些研究表明，HBT对放射性损伤有良好的影响，其中纤维化沉积、血管减少和组织缺氧在疾病的发病机制中起着重要作用^[18，,8-32]。 虽然使用HAT与改进的结果之间似乎存在着相关性，但因果关系尚未明确确定。糖尿病足部溃疡、缺血性中风、运动损伤和多发性硬化症等疾病是常见疾病，可以用高压氧治疗，但缺乏来自同行评审研究的强有力支持，许多研究的支持力度不足。因此，高压氧被描述为“一种寻找疾病的疗法”^[27,33]。 需要进一步进行适当随机、控制和进行的研究，以便确定其适当用途。

在过去的10年里，科克伦评论已经评估了高压氧潜在的“附加”适应症。这些系统审查的结果摘要载于表3。必须指出，提交人一致注意到，这些系统审查所包括的大多数试验都存在抽样规模小、方法上的缺陷和（或）报告结果差的问题，因此得出结论认为，对结果的解释应“谨慎”。在这些系统性审查中，一个共同的共识是：“对方法学高度严格的适当有力的试验需要确定哪些患者（如果有的话）可以从HAT中获益最多”^[4,34-47]。

表3 科克伦关于高压氧治疗潜在适应症的综述

CCS：格拉斯哥昏迷量表；ISSHL：特发性突发感神经性听力丧失；LRti：晚期辐射组织损伤。

财务成本

成本效益是现代医疗的核心问题。糖尿病足部溃疡的全过程高压氧治疗的费用因地点而异，取决于几个因素，如设置费用和持续费用、报销制度以及每个中心治疗的病人人数。成本在地理上也各不相同。在美国，每次治疗费用通常在200美元到1250美元之间，在高压氧治疗舱的整个治疗过程平均50-60小时，费用从50000美元（医疗保险）到200000美元（私人支付）^[21，48]。  2011年，在荷兰，高压氧治疗全部治疗费用约为6，920欧元（相当于7，762美元），显示出美国境外的成本差幅^[49]。

根据市场研究，2016年，全球HAT设备的市场规模估计为22.1亿美元^[50]。 越来越多的大学和私营公司资助的临床试验表明，该技术正在被采用，并有助于推动高压氧市场的增长。此外，高压氧治疗设备领域的技术发展预计将推动/增加今后几年的需求，并进一步推动其增长。市场研究发现，近90%的医院（2000年为1800家）和71%的诊所（700家为500家）已经为许多以前详细描述的疾病提供高压氧治疗，包括慢性创面。

慢性创面的疗效

自1960年代中期以来，高压氧一直被用作治疗慢性创面的“辅助”疗法。高压氧可以增强慢性创面愈合的机制还没有完全了解，尽管多年来有人提出了几种理由。高压氧可以调节急性和慢性损伤的局部和系统效应。一般而言，慢性创面的共同特征是缺氧、长时间炎症和血管生成障碍，所有这些都有可能通过HAT改善^[18,51]。

有关HAT对慢性创面的疗效的数据往往不一致，也不确定^[51-56]。在涉及发展慢性伤口的各种病因中，研究最多和大部分的高压氧文献都致力于DFUS的主题。2004年，科克伦评估了高压氧在慢性创面中的作用，得出结论认为高压氧可以降低DFU患者大截肢的风险，并在1年内改善愈合。遗憾的是，许多被审查的研究都受到抽样规模有限和方法缺陷的影响。该研究还评估了HAT在静脉、动脉和压力病因学的慢性创面中的作用，并得出结论认为，基于证据（表3 ）^[34]。

2015年，对科克伦进行了更新审查。这项研究的证据表明，HAT可以在短期内（即6个工作日）提高DFU的愈合率，而不是长期（即1Y）。提交人进一步发现，DFU人群的大截肢率没有显著差异，同时再次强调研究设计和报告试验结果的各种缺陷，包括：表3^[4]。 Lndahl等人^[57]2010年进行了一个随机双盲安慰剂对照临床试验，评价了94名瓦格纳2、3或4DFUS患者。他们的结论是，辅助性高压氧有助于治疗选定的患者^[57]。Lam等人2017年的一份报告表明，在“缺血性”DFUS中，HAT可以改善愈合并减少截肢；然而，关于其对非缺血性DFUS和非糖尿病性动脉溃疡的影响的证据有限^[51]。

Zhao等人^[58] 2017年对DFUS进行了元分析，研究了9个随机临床试验。他们发现，虽然与标准疗法相比，HAT与伤口尺寸的减小有关，但在完全愈合率、截肢风险和不良事件方面没有差异^[58]。第二年，2018年，埃尼斯等人^[53]对超过60万瓦格纳3级和4级DFUS进行了回顾性研究，得出结论，在“晚期”溃疡的情况下，高压氧可能有好处。最近，在2019年，戈尔利奇和辛格^[59] 对DFUS领域的9个临床试验进行了系统回顾和元分析。作者的结论是，高压氧可以改善DFUS的愈合，并降低截肢率^[59]。

相反，Fedorko等人最近的两项研究^[52] 和桑特玛等人^[55] 研究发现，HAT对与下肢缺血相关的DFUS完全伤口愈合没有任何显著的优势。然而，由于一些方法上的错误，这些研究也受到批评^[60-62]。 

虽然高压氧作为治疗手段的明确证据还有待确定，但总的来说，在高压氧在慢性创面领域的潜在疗效迹象中，对于缺血性、感染性（即瓦格纳三级或更严重）的DFUS，最有力的证据是存在的^[51-56]。

为什么会有争议?

正如我们在这篇文章中所强调的，对于高压氧对慢性伤口的辅助治疗作用存在很多争议。主要几个原因。首先，缺乏对该技术的全面理解。高压氧通过多种和不完全了解的机制促进血管生成和减少炎症。此外，许多显示出良好结果的最初HAT研究都是在住院/医院环境中进行的，这确保了适当的患者、医生和工作人员的遵守；看到这些结果没有完全转化为门诊/诊所环境的现实并非完全意外。另外，一个研究高压氧的理想研究设计也存在着固有的障碍，高压舱的独特环境给患者和研究者的理想致盲带来了重大挑战^[7]。最后，调查HAT的实验也面临着同样的挑战，比如“操作上的差异”和其他几乎无法解释的挑战，这些挑战数十年来一直困扰着这一特定领域的临床研究^[631-66]。

更糟糕的是，类似于功效试验，关于HAT公司在慢性创面领域的经济效益和成本效益的报告自相矛盾。2007年，美国糖尿病足病的费用为300亿美元，其中190亿美元是由于足部溃疡造成的，110亿美元是截肢造成的。据2007年估计，有效的糖尿病足部溃疡和截肢预防措施实际上可以每年为美国医疗保健系统节省218亿美元^[67]。 不幸的是，研究并没有一致证明高压氧有可能降低治疗DFUS的成本。加拿大药物和卫生技术署2008年的研究报告说，DFUS的辅助性HAT与标准治疗相比具有成本效益^[68]。最近由安大略省卫生质量部在2017年进行的研究表明，由于截肢率降低，DFUS的辅助性高压氧可能会降低成本，但总体作者的结论是“成本效益不确定”^[69]。

这种总体的不确定性环境不可避免地导致了“认可的”、“被涵盖的”和“非标签的”高压氧指标之间的差异。这使几个动机不同的利益攸关方发挥了作用，为不受管制和不正当的迹象利用HAT铺平了道路，而这种迹象几乎没有任何支持性的证据^[70]。不出所料，随之而来的怀疑态度使得为这种潜在的治疗辩护或看其价值变得更加困难。

结论

压缩空气和高压氧在医学中已经使用了几个世纪。高压氧目前被认为是治疗一系列危及生命的疾病，如一氧化碳中毒、减压疾病和气体栓塞的主要治疗手段^[1-3，71]。 此外，HAT具有明显的治疗组织缺氧、减轻炎症、减轻缺血再灌注损伤的能力^[7]。 目前在慢性创面领域的证据表明，HAT可能对缺血性、感染性（即瓦格纳三级或更糟）DFUS有有利的影响^[51-56]。 尽管很多研究强调了HAT的潜在益处，但在其对伤口愈合的疗效方面仍存在很多争议^[15]。由于缺乏高质量的随机对照试验，很难正确评估HAT的有效性。为了准确地验证高压氧的潜在益处，有必要进行更有力的调查，并提供足够多的样本。

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